Des dosages hormonaux « normaux » ne suffisent pas toujours à conclure que tout va bien

Pourquoi un dosage sanguin d’œstradiol et de progestérone ne suffit pas à évaluer l’action hormonale réelle

Résumé

Un dosage sanguin d’œstradiol ou de progestérone situé dans l’intervalle de référence du laboratoire est une information utile, mais limitée. Il indique qu’à l’instant du prélèvement, la concentration circulante mesurée n’est pas manifestement atypique par comparaison avec une population de référence et selon la méthode analytique employée. Il ne démontre pas que l’exposition hormonale est adaptée à la phase du cycle, que la concentration tissulaire est adéquate, que les récepteurs sont correctement exprimés, ni que les voies de signalisation activées en aval fonctionnent normalement.

L’action d’une hormone stéroïde ne dépend pas uniquement de sa concentration plasmatique. Elle résulte d’un système dynamique comprenant la temporalité de la sécrétion, le transport sanguin, le métabolisme local, les différentes isoformes de récepteurs, leur distribution tissulaire, les cofacteurs transcriptionnels, les voies de signalisation non génomiques, l’état inflammatoire et épigénétique des cellules cibles. La résistance à la progestérone observée dans l’endométriose constitue l’un des exemples les mieux documentés de dissociation entre concentration circulante et réponse tissulaire.

La conclusion scientifiquement correcte n’est donc ni « les dosages hormonaux ne servent à rien », ni « les valeurs sont normales, donc tout va bien ». Elle est plus précise. Une concentration sanguine normale ne permet pas, à elle seule, de conclure à une signalisation hormonale normale.

Une « norme biologique » n’est pas une preuve de santé

L’expression courante « valeur normale » est trompeuse. Un laboratoire fournit généralement un intervalle de référence, et non une frontière absolue entre physiologie et physiopathologie. Cet intervalle décrit le plus souvent la distribution des valeurs observées dans une population de référence sélectionnée. Il ne constitue pas nécessairement une cible individuelle ni un seuil décisionnel clinique. Les intervalles peuvent varier selon la population étudiée, l’âge, le statut hormonal, les conditions de prélèvement, la méthode de dosage et le laboratoire. (PMC)

Dans le cas des hormones sexuelles, cette limite est particulièrement importante. Chez une personne menstruée, une valeur d’œstradiol ou de progestérone ne peut être interprétée sans connaître la phase du cycle, le moment de l’ovulation, la régularité des cycles, une éventuelle contraception hormonale, une grossesse, une périménopause ou un traitement hormonal. Une concentration compatible avec la phase folliculaire peut être insuffisante si elle est interprétée comme une valeur lutéale. Inversement, une faible progestérone est physiologique avant l’ovulation. La formulation rigoureuse est donc la suivante :

Un résultat compris dans l’intervalle du laboratoire signifie que la concentration mesurée n’est pas inhabituelle dans le contexte de référence utilisé. Il ne démontre pas que l’ensemble du système hormonal fonctionne correctement.

Ce que mesure réellement une prise de sang

Le dosage usuel des « œstrogènes » mesure surtout l’œstradiol

Dans la pratique clinique courante, le dosage demandé est généralement celui de l’œstradiol, ou 17β-œstradiol, noté E2. Il ne mesure pas automatiquement l’ensemble des molécules ayant une activité œstrogénique : estrone (E1), estriol (E3), sulfates d’œstrogènes, métabolites hydroxylés ou méthoxylés, ni l’activité œstrogénique produite localement dans les tissus.

Or, l’E2 circulant n’est qu’un élément de l’exposition œstrogénique globale. Certains tissus peuvent convertir localement des précurseurs en œstrogènes actifs par l’intermédiaire de l’aromatase, des sulfatases et des 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases. Cette production locale est appelée intracrinologie. Le tissu produit ou réactive une hormone dont l’effet biologique s’exerce localement, sans que cette activité soit nécessairement reflétée fidèlement par la concentration plasmatique. Ce phénomène est documenté notamment dans l’endomètre, le tissu adipeux, le sein et certains tissus pathologiques. (PMC)

La concentration totale n’est pas exactement la fraction disponible

Une partie importante des stéroïdes sexuels circule liée à des protéines plasmatiques, en particulier la sex hormone-binding globulin (SHBG) et l’albumine. La concentration totale d’œstradiol ne correspond donc pas strictement à la fraction libre ou biodisponible. La SHBG participe au transport et module l’accès des stéroïdes aux tissus, même si le modèle biologique est plus complexe qu’une opposition binaire entre hormone « liée » et hormone « active ». (PMC) La conséquence est simple, deux personnes présentant une concentration totale similaire peuvent ne pas avoir une exposition tissulaire strictement identique.

La progestérone est une hormone dynamique et pulsatile

La progestérone lutéale est sécrétée par le corps jaune sous l’influence pulsatile de la LH. Sa concentration peut varier fortement sur une période courte. L’American Society for Reproductive Medicine (ASRM) rapporte des fluctuations pouvant atteindre un facteur sept à huit en quelques heures, voire en environ 90 minutes selon les données citées. (Société Américaine de Médecine)

Par conséquent, un dosage isolé de progestérone ne constitue pas une photographie stable de toute la phase lutéale. L’ASRM précise qu’une concentration supérieure à 3 ng/mL apporte un argument en faveur d’une ovulation récente si le prélèvement est correctement positionné dans le cycle. En revanche, une valeur isolée ne permet pas d’évaluer la « qualité » globale de la phase lutéale.

Les limites analytiques du dosage sanguin

L’interprétation biologique dépend aussi de la méthode analytique. L’Endocrine Society a consacré une position officielle aux difficultés de mesure de l’œstradiol. Les immunodosages peuvent manquer de sensibilité et de spécificité, en particulier lorsque les concentrations sont basses : après la ménopause, chez l’homme, chez l’enfant ou lors de certains traitements anti-aromatases. (OUP Academic)

Une étude comparative portant sur plusieurs méthodes de dosage de l’E2 a mis en évidence des écarts substantiels entre essais, avec des biais parfois cliniquement importants. Les méthodes par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) apportent généralement une meilleure spécificité analytique, notamment aux faibles concentrations, même si elles ne résolvent pas à elles seules toutes les difficultés de standardisation et d’interprétation. (PMC)

Ainsi, une valeur « dans la norme » doit toujours être replacée dans trois contextes :

Question	Pourquoi elle est importante
Quelle molécule a été mesurée ?	L’œstradiol E2 ne résume pas l’ensemble de l’activité œstrogénique.
À quel moment le prélèvement a-t-il été réalisé ?	La phase du cycle et la pulsatilité modifient fortement l’interprétation.
Quelle méthode analytique a été utilisée ?	La précision varie selon la concentration et la technique de dosage.

Une hormone n’agit pas seule, elle agit par l’intermédiaire de récepteurs

Une concentration hormonale adéquate n’a d’effet biologique que si les cellules cibles sont capables de recevoir, transmettre et intégrer le signal. L’hormone peut être comparée à un ligand. La réponse dépend aussi du récepteur, du tissu, du contexte moléculaire et des voies de signalisation intracellulaires.

Les récepteurs des œstrogènes ne sont pas uniques

Les principales voies œstrogéniques impliquent :

• ERα, codé par le gène ESR1 ;

• ERβ, codé par ESR2 ;

• GPER1, récepteur couplé aux protéines G associé à certaines réponses rapides initiées à la membrane ;

• des formes membranaires ou cytoplasmiques de récepteurs classiquement nucléaires, participant au dialogue entre signalisation rapide et réponse transcriptionnelle. (PMC)

Pour aller plus loin, ces mécanismes sont approfondis dans la partie « Système hormonal » de notre formation BioCell – EvoScience : communication cellulaire, structure et mode d’action des hormones hydrosolubles et liposolubles, transport hormonal et interaction avec les récepteurs.

ERα et ERβ ne sont pas interchangeables. Leur abondance relative varie selon les tissus et leur activation peut conduire à des réponses différentes, parfois convergentes, parfois divergentes. La réponse biologique dépend également des coactivateurs, corépresseurs, facteurs de transcription partenaires et voies de phosphorylation disponibles dans la cellule.

Une même concentration plasmatique d’E2 peut donc produire des effets différents dans l’endomètre, l’os, le cerveau, le sein, le système cardiovasculaire ou le tissu adipeux.

Les récepteurs de la progestérone comportent plusieurs isoformes

La progestérone agit classiquement par l’intermédiaire du récepteur nucléaire de la progestérone, codé par PGR. Les deux isoformes majeures sont :

• PR-A 

• PR-B.

Ces isoformes proviennent du même gène mais possèdent des propriétés transcriptionnelles distinctes. Leur expression relative varie selon les tissus, l’état cellulaire et le contexte physiopathologique. La réponse à la progestérone ne dépend donc pas seulement de la présence de l’hormone, mais aussi du rapport PR-A/PR-B, de la localisation cellulaire du récepteur, de ses modifications post-traductionnelles et des corégulateurs recrutés. (PMC)

La réponse d’une cellule à une hormone ne dépend pas uniquement de la présence du récepteur. Elle peut également être modulée par des modifications post-traductionnelles, telles que la phosphorylation, l’ubiquitination ou la SUMOylation, qui influencent l’activité, la localisation ou la stabilité des protéines. Ces mécanismes sont abordés dans notre formation BioCell – EvoScience.

Action génomique : modifier durablement l’expression des gènes

Mécanisme général

Les œstrogènes et la progestérone sont des hormones stéroïdes lipophiles. Après liaison à leurs récepteurs intracellulaires, elles peuvent modifier l’expression de nombreux gènes. Le complexe hormone-récepteur interagit directement ou indirectement avec la chromatine, recrute des coactivateurs ou des corépresseurs et modifie la transcription.

Pour les œstrogènes, les récepteurs ERα et ERβ peuvent se fixer sur des éléments de réponse aux œstrogènes, ou estrogen response elements (ERE). Ils peuvent également influencer la transcription par interaction avec d’autres facteurs, notamment AP-1 ou SP1. (PMC)

Pour la progestérone, les récepteurs PR-A et PR-B régulent des ensembles de gènes partiellement distincts. Dans l’endomètre, cette signalisation contribue notamment à la différenciation fonctionnelle et à la décidualisation nécessaires à la préparation de la muqueuse utérine. (PMC)

Pourquoi une concentration sanguine normale ne suffit pas

Même en présence d’une concentration hormonale adéquate, la réponse génomique peut être modifiée par :

• une réduction du nombre de récepteurs

• un déséquilibre entre isoformes

• une localisation cellulaire anormale

• une variation des coactivateurs ou corépresseurs

• une altération épigénétique de l’expression des récepteurs

• une modification de la chromatine

• une phosphorylation, acétylation, ubiquitination ou SUMOylation anormale du récepteur

• un contexte inflammatoire modifiant les voies de signalisation. (PMC)

Autrement dit, le dosage sanguin renseigne sur la disponibilité circulante du ligand, mais pas sur la compétence transcriptionnelle de la cellule cible.

Action non génomique : des réponses rapides, indépendantes d’une lecture directe de l’ADN

L’opposition entre action « génomique » et action « non génomique » est utile pédagogiquement, mais les deux dimensions sont interconnectées. Les voies non génomiques correspondent à des réponses rapides initiées à la membrane ou dans le cytoplasme. Elles peuvent mobiliser des cascades telles que :

• MAPK/ERK 

• PI3K/AKT 

• la modulation de l’AMP cyclique

• des flux calciques

• l’activation de kinases

• le dialogue avec les récepteurs de facteurs de croissance. (PMC)

Ces mécanismes peuvent modifier rapidement l’activité cellulaire, puis influencer secondairement la transcription. La signalisation non génomique n’est donc pas nécessairement indépendante des effets génomiques à long terme. Elle peut les moduler ou les amplifier.

Cette distinction explique pourquoi une mesure ponctuelle de l’hormone ne suffit pas à prédire la totalité de la réponse biologique. L’intensité du signal dépend également de l’état fonctionnel des voies intracellulaires en aval.

La notion de résistance hormonale

Définition

Une résistance hormonale peut être définie comme une réponse biologique insuffisante ou altérée malgré une exposition hormonale théoriquement adéquate. Elle peut être complète ou partielle, systémique ou limitée à certains tissus, constitutive ou acquise.

Il faut éviter un raccourci fréquent. Des symptômes associés à des dosages « normaux » ne suffisent pas à démontrer une résistance hormonale. La fatigue, les douleurs pelviennes, les troubles du sommeil, les variations de l’humeur, les modifications du cycle ou la baisse de libido sont multifactoriels. Il n’existe pas de dosage sanguin universel permettant d’établir une « résistance aux œstrogènes » ou une « résistance à la progestérone » dans l’ensemble de l’organisme.

La résistance hormonale est un concept physiopathologique, parfois démontrable dans un tissu ou une maladie spécifique, et non une conclusion automatique tirée d’une prise de sang normale.

L’endométriose : un exemple documenté de résistance à la progestérone

L’endométriose illustre particulièrement bien cette dissociation. Dans cette maladie, un corpus croissant de données suggère une diminution de la réponse tissulaire à la progestérone dans l’endomètre eutopique et dans les lésions ectopiques. Cette altération peut contribuer à la persistance d’un environnement inflammatoire et à une différenciation endométriale inadéquate. (PubMed)

Les mécanismes proposés incluent notamment :

• une diminution de l’expression fonctionnelle des récepteurs de la progestérone

• une altération de l’équilibre entre PR-A et PR-B

• une hyperméthylation de régions régulatrices du gène PGR, en particulier dans certains modèles concernant PR-B

• l’influence de l’inflammation chronique

• des perturbations épigénétiques

• une interaction avec la signalisation œstrogénique et le métabolisme local de l’E2. (PubMed)

  
  

Dans ce contexte, une progestérone sanguine située dans l’intervalle de référence ne permet pas d’exclure une diminution de la réponse tissulaire. L’ASRM mentionne d’ailleurs explicitement la résistance endométriale à la progestérone parmi les mécanismes potentiels d’une anomalie de la phase lutéale, tout en soulignant les limites actuelles des tests diagnostiques disponibles. (Société Américaine de Médecine)

Une résistance ne signifie pas nécessairement un déficit général

Une résistance peut concerner un tissu particulier et coexister avec des concentrations circulantes normales, voire avec des effets hormonaux conservés dans d’autres organes. Il est donc incorrect de raisonner uniquement en termes de « trop » ou de « pas assez » d’hormone dans le sang.

Une discordance entre taux sanguin et effet tissulaire n’est pas exceptionnelle

Plusieurs situations peuvent produire un décalage entre un dosage apparemment rassurant et une fonction hormonale imparfaite.

Niveau biologique	Exemple de limite	Ce que le dosage sanguin ne montre pas
Temporalité	Prélèvement mal positionné dans le cycle	Le profil hormonal complet au cours du temps
Pulstatilité	Variations rapides de la progestérone lutéale	La sécrétion intégrée sur plusieurs heures ou jours
Transport	Variation de la SHBG	La fraction libre ou biodisponible exacte
Métabolisme local	Aromatase, sulfatase, HSD17B dans certains tissus	La concentration hormonale intracrine
Récepteurs	ERα, ERβ, GPER1, PR-A, PR-B	L’expression et l’équilibre des isoformes
Signalisation	MAPK/ERK, PI3K/AKT, phosphorylation des récepteurs	La réponse intracellulaire en aval
Épigénétique	Méthylation, chromatine, microARN	La capacité d’un tissu à répondre durablement
Inflammation	Endométriose, microenvironnement tissulaire	Une résistance locale à la progestérone

Comment interpréter correctement un bilan œstradiol-progestérone ?

Un dosage hormonal reste pertinent lorsqu’il répond à une question clinique précise. Sa valeur dépend du contexte.

Le moment du prélèvement est déterminant

Pour explorer une ovulation, la progestérone doit généralement être dosée environ une semaine avant les règles attendues, et non automatiquement au « jour 21 ». Le jour 21 n’est pertinent que pour un cycle voisin de 28 jours avec une ovulation relativement prévisible. L’ASRM recommande d’adapter le prélèvement à la durée réelle du cycle. (Société Américaine de Médecine)

Une valeur isolée répond à une question limitée

Une progestérone lutéale supérieure à 3 ng/mL peut soutenir l’hypothèse d’une ovulation récente. Elle ne prouve pas à elle seule que l’exposition progestative a été suffisamment durable, que l’endomètre répond normalement ou que la fertilité est préservée. De même, un E2 situé dans l’intervalle du laboratoire n’évalue pas l’intégralité de l’exposition œstrogénique locale, ni l’état fonctionnel des récepteurs.

L’interprétation doit être intégrée

Selon la question posée, le raisonnement peut nécessiter l’analyse conjointe des symptômes, du calendrier menstruel, des médicaments, de l’âge, du statut ménopausique, du contexte gynécologique et des autres données cliniques. Des examens complémentaires peuvent être pertinents dans certaines situations : répétition du dosage, LH, FSH, prolactine, TSH, T3 et T4 libre, échographie, exploration gynécologique ou examens ciblés. Leur choix dépend du problème clinique. Il n’existe pas de « panel hormonal universel » permettant de cartographier toutes les voies de signalisation.

Les erreurs de raisonnement à éviter

« Les analyses sont normales, donc les symptômes ne peuvent pas être hormonaux »

C’est incorrect. Une concentration circulante normale ne permet pas d’exclure une anomalie de temporalité, de biodisponibilité, de métabolisme local ou de réponse tissulaire.

« Les symptômes prouvent une résistance hormonale »

C’est également incorrect. Les symptômes sont souvent non spécifiques. Une résistance hormonale doit être envisagée dans un cadre clinique défini et, lorsqu’elle est documentée, elle l’est souvent par un faisceau d’arguments physiopathologiques, tissulaires ou thérapeutiques.

« Il suffit d’augmenter l’hormone »

Ce raisonnement est potentiellement dangereux. Une augmentation empirique de l’exposition hormonale ne corrige pas nécessairement une altération des récepteurs ou des voies de signalisation. Elle peut également exposer d’autres tissus à des effets indésirables. Toute intervention hormonale doit être contextualisée médicalement.

« Les dosages sanguins sont inutiles »

Non. Ils sont utiles lorsqu’ils sont correctement prescrits, réalisés et interprétés. Leur limite est de ne pas constituer, à eux seuls, une évaluation exhaustive de la physiologie hormonale.

Conclusion

L’œstradiol et la progestérone ne sont pas de simples nombres sur une feuille de laboratoire. Ce sont des signaux biologiques intégrés dans un réseau complexe, dynamique et tissulaire.

Une valeur située dans l’intervalle de référence ne signifie pas nécessairement :

• que le prélèvement a été effectué au moment pertinent

• que l’exposition hormonale a été adéquate durant l’ensemble du cycle

• que la fraction biologiquement disponible est optimale

• que la concentration locale dans les tissus est identique à la concentration sanguine

• que les récepteurs sont exprimés dans les bonnes proportions

• que les voies génomiques et non génomiques fonctionnent normalement

• qu’une résistance tissulaire est absente.

  
  

Un dosage sanguin d’œstradiol ou de progestérone dans les normes du laboratoire exclut certaines anomalies quantitatives manifestes, dans un contexte donné. Il ne suffit pas à démontrer l’intégrité fonctionnelle de la signalisation hormonale.

Références essentielles

1. Rosner W, Hankinson SE, Sluss PM, Vesper HW, Wierman ME. Challenges to the Measurement of Estradiol: An Endocrine Society Position Statement. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013. (PMC)

2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility Evaluation of Infertile Women: A Committee Opinion, 2021. (Société Américaine de Médecine)

3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Diagnosis and Treatment of Luteal Phase Deficiency: A Committee Opinion, 2021. (Société Américaine de Médecine)

4. Fuentes N, Silveyra P. Estrogen Receptor Signaling Mechanisms. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology, 2019. (PMC)

5. Jacobsen BM, Horwitz KB. Progesterone Receptors, Their Isoforms and Progesterone-Regulated Transcription. Molecular and Cellular Endocrinology, 2012. (PMC)

6. Scarpin KM et al. Progesterone Action in Human Tissues: Regulation by Progesterone Receptor Expression, Nuclear Positioning and Coregulator Expression. Nuclear Receptor Signaling, 2009. (PMC)

7. Konings G et al. Intracrine Regulation of Estrogen and Other Sex Steroid Levels in Endometrium and Non-Gynecological Tissues. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2018. (PMC)

8. Patel BG et al. Progesterone Resistance in Endometriosis: Origins, Consequences and Interventions. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 2017. (PubMed)

9. Zhang P et al. Progesterone Resistance in Endometriosis: Current Evidence and Putative Mechanisms. International Journal of Molecular Sciences, 2023. (PMC)

10. Timbrell NE et al. The Role and Limitations of the Reference Interval Within Clinical Chemistry and Its Reliability for Disease Detection. Diagnostics, 2024. (PMC)